Non-profit organization committed to improvement and dissemination of knowledge regarding the pathology and pathophysiology of renal disease

Caso clínico

Um homem de 70 anos portador de hipertensão arterial sistêmica e mielofibrose primária com esplenomegalia e trombocitopenia evolui com piora de proteinúria. Uma biopsia de medula óssea na ocasião do diagnóstico da desordem hematopoiética havia mostrado extensa fibrose, megacariocitose atípica com redução da série branca e <5% de blastos. O paciente fez uso de Ruxolitinib por vários anos e durante todo o seu seguimento apresentava uma proteinúria de baixa monta. Entretanto, recentemente sua proteína/creatinina urinária subitamente atingiu 8 g/g, com albumina sérica e função renal estáveis (albumina sérica 4 g/dL e creatinina sérica 1.2 mg/dL). O paciente não era portador de diabetes mellitus, seu FAN e dsDNA eram negativos e seus níveis de complemento sérico não estavam reduzidos.

Biopsia renal

Dois fragmentos de parênquima renal foram corados com H&E, PAS, tricrômico de Masson e prata de Jones. Quinze glomérulos foram identificados (um dos quais estava globalmente esclerosado). Glomerulomegalia, expansão da matriz mensangial e hiperceularidade mesangial foram evidenciados. Adicionalmente, duplo contorno da membrana basal e preenchimento do lúmen capilar por megacariócitos foram focalmente identificados. Imunohistoquímica para CD61 (marcador de megacariócitos) foi realizada, mas infelizmente os cortes adicionais de tecido não mostraram os megacariócitos previamente vistos no H&E e PAS.

Um glomérulo apresentava uma cicatriz segmentar com acúmulo de material hialino e aderências na cápsula de Bowman. O compartimento intersticial apresentava atrofia tubular leve e fibrose intersticial sem inflamação em 20% do parênquima. O compartimento vascular apresentava arteriosclerose leve.

A imunofluorescência foi negativa para todas as imunoglobulinas e complemento. A microscopia eletrônica mostrou interposição mesangial segmentar e focos de duplicação da membrana basal glomerular com depósitos eletrodensos inframembranosos. No epitélio visceral havia apagamento difuso dos processos podocitários com transformação microvilosa.

Figura 1 (PAS, 100x): glomerulomegalia com esclerose segmentar em um glomérulo (seta laranja).

Figura 2 (H&E, 400x): Um megacariócito no interior do lúmen capilar (seta laranja).

Figura 3 (PAS, 400x): Um capilar glomerular com um megacariócito infiltrando sua parede (seta azul). Hipercelularidade mesangial (seta laranja).

Figura 4 (PAS, 400x): Achados compatíveis com microangiopatia trombótica crônica (seta laranja).

Figure a: Microscopia eletrônica com expansão da matriz mesangial, duplicação da membrana basal glomerular e apagamento difuso dos processos podocitários.

Diagnóstico final

Glomerulosclerose segmentar e focal com esclerose mesangial e mesangioproliferação, duplicação focal da GBM e megacariócitos intracapilares, compatível com o diagnóstico de glomerulopatia associada com neoplasia mieloproliferativa.

Discussão

Neoplasias mieloproliferativas (NMP) são desordens clonais hematopoéticas. As principais entidades são leucemia mieloide crônica, leucemia crônica neutrofílica,, policitemia vera, mielofibrose primária (MP), trombocitemia essencial, leucemia eosinofílica crônica e NMP inclassificável [1]. O envolvimento renal pela NMP é incomum e restrito a poucos relatos ou série de casos [2-6] . MP representa aproximadamente 64 a 73% dos casos de doença renal associada a NMPs [2 3 6] .

A manifestação clínica mais comum é proteinuria nefrótica (com ou sem sindrome nefrótica) e insuficiência renal. Na biopsia renal, a maioria dos casos mostram hematopoiese extramedular envolvendo as três linhagens e/ou glomerulopatia, especialmente glomerulosclerose segmentar e focal (GESF), microangiopatia trombótica (MAT) crônica e células hematopoiéticas em capilar glomerular. Estes achados glomerulares têm sido descritos por alguns autores como “glomerulopatia associada à NMP”.

Habitualmente, a imunofluorescência não é relevante para este diagnóstico. Os achados de MAT crônica podem ser evidentes na microscopia eletrônica como duplo-contorno da GBM, espessamento da zona subendotelial por interposição de material eletrolucente e mesangiólise. O apagamento difuso dos processos podocitários variam de focal a difuso (30 a 95% com uma média de 63% [3]). Em um estudo de Alexander et al [2], 1/3 dos casos de glomerulopatias associadas à NMP com GESF apresentaram apagamento difuso dos processos podocitários, como em uma podocitopatia primária. Casos raros morfologicamente semelhantes a glomerulonefrite fibrilar também foram descritos, embora não apresentem o padrão imunohistoquímico típico de GN fibrilar [2].

A patogênese implicada nas glomerulopatias associadas às NMP provavelmente envolve a superprodução de fatores de crescimento como o PDGF e TGF-ß, que podem estimular a proliferação de matriz e células mesangiais [7 8] . Efeitos pro-apoptóticos do TGF-ß nos podócitos podem resultar no apagamento dos processos podocitários e desenvolvimento de GESF [9] . Finalmente, a MAT crônica pode ser relacionada à injuria endotelial repetitiva secundária à agregação e ativação plaquetária [3].

O envolvimento renal na NMP em geral ocorre tardiamente [3]. Apesar do tratamento da doença de base e do acometimento renal com esteroides, o prognóstico renal costuma ser reservado.

               

Referências bibliográficas

1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues: International agency for research on cancer Lyon, 2008.
2. Alexander MP, Nasr SH, Kurtin PJ, et al. Renal extramedullary hematopoiesis: interstitial and glomerular pathology. Modern Pathology 2015;28(12):1574-83
3. Said SM, Leung N, Sethi S, et al. Myeloproliferative neoplasms cause glomerulopathy. Kidney international 2011;80(7):753-59
4. Haraguchi K, Shimura H, Ogata R, et al. Focal segmental glomerulosclerosis associated with essential thrombocythemia. Clinical and experimental nephrology 2006;10(1):74-77
5. Au WY, Chan KW, Lui SL, Lam CC, Kwong YL. Focal segmental glomerulosclerosis and mesangial sclerosis associated with myeloproliferative disorders. American journal of kidney diseases 1999;34(5):889-93
6. Strati P, Glass WF, Abdelrahim M, et al. Renal complications of primary myelofibrosis. Leuk Lymphoma 2019;60(2):507-10 doi: 10.1080/10428194.2018.1474525[published Online First: Epub Date]|.
7. Jiang T, Che Q, Lin Y, Li H, Zhang N. Aldose reductase regulates TGF-beta1-induced production of fibronectin and type IV collagen in cultured rat mesangial cells. Nephrology (Carlton) 2006;11(2):105-12 doi: 10.1111/j.1440-1797.2006.00553.x[published Online First: Epub Date]|.
8. Floege J, Burns MW, Alpers CE, et al. Glomerular cell proliferation and PDGF expression precede glomerulosclerosis in the remnant kidney model. Kidney Int 1992;41(2):297-309 doi: 10.1038/ki.1992.42[published Online First: Epub Date]|.
9. Schiffer M, Bitzer M, Roberts IS, et al. Apoptosis in podocytes induced by TGF-beta and Smad7. J Clin Invest 2001;108(6):807-16 doi: 10.1172/jci12367[published Online First: Epub Date]|.