Non-profit organization committed to improvement and dissemination of knowledge regarding the pathology and pathophysiology of renal disease

Caso clínico

Un hombre de 70 años con antecedentes de hipertensión arterial y mielofibrosis primaria (MFP) con esplenomegalia y trombocitemia ingresa para investigación de proteinuria en rango nefrótico. Una biopsia de medula ósea realizada en el pasado había mostrado fibrosis extensa, hiperplasia megacariocítica con dismegacariopoyesis, reducción de glóbulos blancos y <5% de blastocitos. Él ha sido tratado con Ruxolitinib durante varios años y siempre ha tenido una proteinuria en niveles bajos. Sin embargo, la proteinuria alcanzó rango nefrótico (proteína-creatinina de 8 g/g), con niveles estables de albúmina sérica (4 g/dL) y creatinina sérica (1.2 mg/dL). El estudio de autoinmunidad (ANA y anti-ds-ADN) fue normal, el complemento no estaba reducido y el paciente no tenía diabetes mellitus.

Biopsia renal

Se realizó la biopsia renal con dos fragmentos sometidos a H&E, PAS, tricrómico de Masson y metenamina plata. Quince glomérulos fueron identificados (uno de los cuales era escleróticos globalmente). Se observó glomerulomegalía, expansion mésangial con hipercelularidad, duplicación de las membranas basales y oclusión parcial de capilares por megacariocitos. Se realizó inmunohistoquímica para CD61, un marcador de megacariocitos, pero las secciones más profundas ya no tenían megacariocitos.

Un glomérulo contenía esclerosis segmentaria y adhesión a la cápsula de Bowman. El intersticio presentó atrofia tubular leve y fibrosis intersticial en el 20% de la muestra, sin inflamación intersticial significativa. En el componente vascular, arterioesclerosis leve.

La inmunofluorescencia fue negativa para inmunoglobulinas y complemento. La microscopía electrónica reveló interposición mesangial segmentaria, duplicación de la membrana basal y depósitos electrodensos inframembranosos. Los podocitos presentaron daño difuso con borramiento de los pedicelos y transformación microvellosa. 

Figura 1 (PAS, 100x): Glomerulomegalía con esclerosis segmentaria en un glomérulo (flecha naranja).

Figura 2 (H&E, 400x): Oclusión parcial de un capilar por megacariocitos. (flecha naranja).

Figura 3 (PAS, 400x): capilar glomerular con megacariocito infiltrando su pared (fecha azul). Hipercelularidad mesangial (flecha naranja).

Figura 4 (PAS, 400x): microangiopatía trombótica crónica (flecha naranja).

Figure a: Microscopia electrónica con expansión mesangial, duplicación de la membrana basal y borramiento de los pedicelos podocitarios.  

Diagnostico final

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria con cualidades focales de esclerosis y proliferación mesangial, duplicación focal de la membrana basal y megacariocitos intracapilares, compatible con el diagnóstico de glomerulopatía asociada a neoplasia mieloproliferativa (NMP).

 

Discusión

Las neoplasias mieloproliferativas (NMP) son un grupo de enfermedades hematopoyéticas clónales. Las NMPs incluyen los siguientes tipos: leucemia mielógena crónica, leucemia neutrofílica crónica, policitemia vera, mielofibrosis primaria (MFP), trombocitemia esencial, leucemia eosinofílica crónica y NMP inclasificable [1]. La afectación renal en las NMPs es poco frecuente, restringido a reportes y series de casos [2-6]. MFP representa 64 a 73% de los casos de enfermedades renales en las NMPs [2 3 6].

Las manifestaciones renales más frecuentes son la proteinuria en rango nefrótico (con o sin síndrome nefrótico) e insuficiencia renal. Morfológicamente, la mayoría de los casos muestran hematopoyesis extramedular con infiltración intersticial de los tres linajes y la patología glomerular notablemente la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS), microangiopatía trombótica crónica (MAT), esclerosis/hipercelularidad mesangial y células hematopoyéticas dentro del capilar glomerular. Esta patología glomerular ha sido denominada como “glomerulopatía asociada a neoplasia mieloproliferativa (NMP)”.

La inmunofluorescencia no es relevante para este diagnóstico. Puede apreciarse la MAT con la microscopía electrónica: duplicación de la membrana basal, expansión de la zona subendotelial por material electrolúcido y mesangiolisis. El borramiento de los pedicelos podocitarios varia de focal a difuso (rango de 30% to 95%, media 63% [3]). Alexander et al [2] demostraron que 33% de los casos de glomerulopatía associada a NMP con GEFS tenían el clásico borramiento de los pedicelos podocitarios vista en las podocitopatías primarias. Se han descrito también raros casos morfológicamente similares a glomerulonefritis fibrilar, aunque  estos casos no mostraron patrón inmunohistoquímico típico de glomerulonefritis fibrilar [2].

La patogenia de la glomerulopatía relacionada con MPN puede estar relacionada con la sobreproducción de factores de crecimiento PDGF y TGF-ß derivados de megacariocitos. Estos factores pueden estimular la proliferación de células mesangiales y la producción de matriz extracelular [7 8]. Los efectos pro-apoptóticos de TGF-ß en los podocitos pueden conducir al agotamiento de los podocitos y la formación de GEFS [9]. Finalmente, la MAT crónica puede estar relacionada con lesión endotelial crónica secundaria a activación plaquetaria intracapilar [3].

Las manifestaciones renales asociados a NMP normalmente se presenta como una complicación tardía de la enfermedad [3]. A pesar del tratamiento adecuado de la NMP y esteroides, el pronóstico renal parece reservado.

               

Referencias bibliográficas:

1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues: International agency for research on cancer Lyon, 2008.
2. Alexander MP, Nasr SH, Kurtin PJ, et al. Renal extramedullary hematopoiesis: interstitial and glomerular pathology. Modern Pathology 2015;28(12):1574-83
3. Said SM, Leung N, Sethi S, et al. Myeloproliferative neoplasms cause glomerulopathy. Kidney international 2011;80(7):753-59
4. Haraguchi K, Shimura H, Ogata R, et al. Focal segmental glomerulosclerosis associated with essential thrombocythemia. Clinical and experimental nephrology 2006;10(1):74-77
5. Au WY, Chan KW, Lui SL, Lam CC, Kwong YL. Focal segmental glomerulosclerosis and mesangial sclerosis associated with myeloproliferative disorders. American journal of kidney diseases 1999;34(5):889-93
6. Strati P, Glass WF, Abdelrahim M, et al. Renal complications of primary myelofibrosis. Leuk Lymphoma 2019;60(2):507-10 doi: 10.1080/10428194.2018.1474525[published Online First: Epub Date]|.
7. Jiang T, Che Q, Lin Y, Li H, Zhang N. Aldose reductase regulates TGF-beta1-induced production of fibronectin and type IV collagen in cultured rat mesangial cells. Nephrology (Carlton) 2006;11(2):105-12 doi: 10.1111/j.1440-1797.2006.00553.x[published Online First: Epub Date]|.
8. Floege J, Burns MW, Alpers CE, et al. Glomerular cell proliferation and PDGF expression precede glomerulosclerosis in the remnant kidney model. Kidney Int 1992;41(2):297-309 doi: 10.1038/ki.1992.42[published Online First: Epub Date]|.
9. Schiffer M, Bitzer M, Roberts IS, et al. Apoptosis in podocytes induced by TGF-beta and Smad7. J Clin Invest 2001;108(6):807-16 doi: 10.1172/jci12367[published Online First: Epub Date]|.