Non-profit organization committed to improvement and dissemination of knowledge regarding the pathology and pathophysiology of renal disease

临床病史

74岁男性患者，2011年起发现2-3A期CKD，尿检未见白蛋白尿，GFR 55-60ml/min，病情稳定，其肾脏损害主要归因于其2型糖尿病、高血压、血脂异常和冠状动脉疾病等合并疾病。至2020年9月 GFR逐渐下降至35-40ml/min，肌酐140-160 umol/L，且肾功能不能恢复到之前的基线水平，于是完善了相关检查。实验室检查发现血清蛋白电泳（SPEP）阳性（IgG-κ单克隆条带，定量为7.9 g/L），尿蛋白电泳（UPEP）示κ轻链1.02 g/L，血清游离轻链比例（SFLCR）为10.69，κ轻链占优势（189.2 mg/L），尿白蛋白肌酐比值（ACR）在25-30 mg/mmol之间，尿蛋白肌酐比值（PCR）在100-200 g/mol之间。既往尿液镜检无明显异常，近期的尿液分析示尿糖阳性，同时血糖正常（血糖为8.6 mmol/L）；在3B期CKD的情况下，血清尿酸水平为192μmol/L，综上，提示患者存在不完全性范可尼综合征。

经血液科评估后，他接受了骨髓活检，结果显示存在7%的克隆性浆细胞，流式细胞术示浆细胞为κ轻链限制性。由于他不符合浆细胞肿瘤的诊断标准，因此需要确定是否存在具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病，因此最终接受了肾活检。

肾活检病理:

 

图1：光镜下见近端肾小管上皮细胞内有PAS弱阳性的菱形结晶，同时肾小管管腔和上皮细胞内见一些更小的、形态多样的结晶（PAS x200；插入图片x400）。

图2：光镜下见近端肾小管上皮细胞和管腔内嗜酸性结晶，这些形态不规则的结晶部分呈菱形（H&E x200；插入图片x400）。

图3：光镜下见近端肾小管上皮细胞胞浆内的结晶嗜复红。同时还观察到一个结构相对完好的肾小球（Masson Trichrome x400）。

图4：石蜡包埋和链霉蛋白酶消化的免疫荧光染色显示近端肾小管上皮细胞λ轻链染色阴性（A），而κ轻链染色示肾小管上皮细胞蛋白吸收滴1-2+阳性，胞浆内结晶阳性强度略低（B）。κ和λ轻链的冰冻组织常规染色均为阴性。

图5：电镜下见近端肾小管上皮细胞内多个菱形、矩形和针状的电子密度致密的结晶（x 4000）。 

图6：电镜高倍镜下观察近端肾小管上皮细胞内多个电子密度致密的结晶，这些菱形、矩形和针状的结晶部分有膜包绕、部分游离在胞浆内，有的结晶可见平行条纹（x 12000）。 

图7：电镜下观察到一个足细胞胞浆内一个电子密度致密的菱形包涵体（x 15000）。

最终诊断：结晶型轻链近端肾小管病（κ轻链型）。

讨论：

该患者的肾活检证实了为肾病医生所怀疑的具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（MGRS），并诊断为轻链近端肾小管病（LCPT）。

LCPT是由于单克隆轻链被近端肾小管上皮细胞重吸收所致。LCPT分为结晶型和非结晶型。结晶型正如我们的病例所示，轻链结晶可见于近端小管上皮细胞，其位于胞浆或溶酶体内。既往多项研究中发现结晶型轻链近端肾小管病多为κ轻链，与本病例一致¹。LCPT患者多表现为κ轻链限制性M蛋白血症，这是由于某些κ轻链亚群（通常为V κ1或更罕见的V κ3）具有特定的生化特性，其抵抗蛋白水解，并易于在其生理重吸收部位的近端肾小管上皮细胞内形成结晶^2,3,4。游离轻链的过度生成是LCPT发展的必要先决条件，因为完整的免疫球蛋白是不能通过肾小球自由过滤的⁵。当大量滤过的游离轻链超过近端肾小管上皮细胞的重吸收负荷后，最初的表现之一就是溢出性肾小管蛋白尿³。单克隆（而非多克隆）游离轻链已证实能通过产生活性氧导致近端肾小管上皮细胞凋亡，并促进炎症反应，加速肾小管间质纤维化⁵。

组织病理学诊断包括光镜、免疫荧光（IF）和电镜（EM）的特征性表现。在光镜下，近端肾小管上皮细胞内和管腔内通常可见结晶形成。结晶在PAS和Masson三色染色上最明显（图1和图3）。冰冻组织上的常规免疫荧光常常不易发现，因为需要充分暴露抗原才能获得预期的κ限制性染色。在链霉蛋白酶消化石蜡切片（IF-P）上进行免疫荧光可以将κ轻链表位充分暴露，因为链霉蛋白酶消化有助于暴露溶酶体内的结晶，并可能有助于暴露结晶内的结合表位。Stokes等人发现IF-P的敏感性为97%，而冰冻切片IF的敏感性为35%³。由于IF-P在LCPT诊断中的重要性，Nasr等提出在需要将疑似LCPT病例行IF-P染色⁷。不过IF-P并非100%敏感，因此也有IF-P阴性报道病例^3,8。电镜下，近端肾小管上皮细胞含有电子密度致密的胞浆内结晶，通常为杆状、菱形、针状或不规则形状。细胞内结晶通常在溶酶体内。肾小管损伤在EM上也很明显⁶。本文的病例具有之前报道的结晶型LCPT的所有组织病理学特征，同时在足细胞胞质也偶见结晶形成³。这在以前的文献中也见报道，而且也不并不意外，因为足细胞也是上皮细胞。

LCPT是一种罕见的MGRS相关肾脏病。在2016年哥伦比亚大学的一个临床病例研究中，Stokes等人在1078例伴M蛋白血症患者的肾活检中发现了54例轻链近端肾小管病，其中46例为单纯的LCPT病例，4例合并管型肾病，2例为合并淀粉样变性，1例合并单克隆免疫球蛋白沉积病，1例合并塌陷性肾小球病 ³。

       由于LCPT是一种罕见的MGRS相关疾病，其真实发病率尚不清楚，目前尚无随机对照实验确定最佳的治疗方法。Stokes等报道的临床病例中，如果患者同时诊断出患有恶性血液病，则接受克隆靶向性治疗和化疗，某些病例还同时接受造血干细胞移植。这种治疗方法符合目前国际肾脏和单克隆免疫球蛋白病研究小组的建议。他们发现结晶型LCPT患者随访末eGFR的预测因子包括年龄和初始的eGFR，因此突出了早期诊断的重要性。同时，他们也发现LCPT病例可以进展缓慢，在7名未接受任何治疗的患者中，5例没有进展，仅2例进展至ESRD。10例联合化疗和干细胞移植的患者没有1例出现肾病进展；而12例单纯化疗的患者中，4例进展至ESRD，因此认为单纯化疗可能是略次于联合化疗与干细胞移植的一种治疗方法，因为致病性克隆没有被清除。此外，有报道称，在持续存在M蛋白血症的情况下，肾移植术后LCPT可能复发^9,10,11。

 

Bibliography:

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11. Batal, I., Schlossman, R. L., Safa, K., Rennke, H. G. & Campenot, E. S. Quiz Page November 2014: Anemia, Fatigue, and Late-Failing Kidney Transplant. Am. J. Kidney Dis. 64, A16–A19 (2014).