Non-profit organization committed to improvement and dissemination of knowledge regarding the pathology and pathophysiology of renal disease

HISTOIRE CLINIQUE

Un homme de 52 ans, sans antécédent médical, se présente chez son médecin généraliste avec fatigue et essoufflement. Sa tension artérielle est normale, mais une analyse sanguine révèle une insuffisance rénale (DFG 55 ml/min). L'analyse des urines révèle une légère protéinurie (Cr: 800 mg/g) sans hématurie. Le patient est adressé au néphrologue. Une chaîne légère libre sérique élevée dans le sang de 420 ml/l (lambda) est détectée ; de plus, l'urine est positive pour les chaînes légères libres lambda. Une biopsie de moelle osseuse montre 15 % de plasmocytes, avec restriction lambda. Aucune lésion ostéolytique ne peut être détectée par une imagerie ultérieure. Une biopsie rénale est réalisée.

RÉSULTATS DE LA BIOPSIE

 

Figure 1: La coloration au PAS montre un tissu rénal généralement préservé. Les glomérules présentent un aspect normocellulaire intact. Les tubules sont dilatés avec un amincissement cytoplasmique (flèche) indiquant une lésion tubulaire ; il n'y a pas d'inclusion ni de cylindre.

 

Figure 2: IF pour les chaînes légères lambda (panneau supérieur) montre des gouttelettes de résorption positives dans l'épithélium tubulaire proximal. IF pour les chaînes légères kappa était complètement négatif (panneau inférieur).

Figure 3: L’examen en microscopie électronique montre d’abondants lysosomes marbrés dans le cytoplasme des cellules épithéliales tubulaires proximales.

Figure 4: Sur la coloration au rouge Congo, quelques dépôts amyloïdes vasculaires peuvent être détectés.

Figura 5: Une biopsie cardiaque ultérieure (réalisée après les résultats de la biopsie rénale et après qu'une échographie cardiaque ait révélé un épaississement significatif de la paroi ventriculaire) montre d'importants dépôts amyloïdes autour des cellules myocardiques (panneau supérieur : HE, panneau inférieur : rouge Congo). La coloration pour lambda (non représentée ici) était positive.

DIAGNOSTIC FINAL

Tubulopathie proximale à chaînes légères (lambda) et amylose à chaînes légères dans le contexte d'un myélome indolent.

 

DISCUSSION

La tubulopathie proximale des chaînes légères se présente sous deux formes :

- Tubulopathie proximale à chaînes légères avec cristaux, généralement liée à un clone kappa. Il s'agit de la forme la plus facile à diagnostiquer car le cytoplasme des cellules épithéliales tubulaires proximales est souvent très rose et granuleux et présente une restriction claire des chaînes légères (le plus souvent kappa) lors des études immunohistochimiques ou en immunofluorescence. Cependant, un démasquage antigénique est souvent nécessaire pour le démontrer, car l'IF sur coupes congelées peut être négative. La microscopie électronique dans ce trouble révèle des cristaux denses en électrons, de différentes tailles et formes (des formes rhomboïdes ou en forme d'aiguille sont souvent détectées). Cliniquement, cette forme est associée à un syndrome de Fanconi (partiel).

- Tubulopathie proximale à chaînes légères sans dépôt de cristaux. La majorité d'entre eux montrent un dépôt lambda, comme dans ce cas. L'IF sur des coupes congelées révèle une restriction de la chaîne légère dans les gouttelettes de résorption des protéines dans les cellules épithéliales tubulaires proximales, sinon la microscopie optique montre peu d'anomalies en dehors des dommages épithéliaux tubulaires. La microscopie électronique montre des structures lysosomales marbrées et irrégulières dans le cytoplasme des cellules tubulaires proximales. Le syndrome de Fanconi est souvent absent, comme chez ce patient.

Les deux formes de tubulopathie proximale à chaînes légères sont extrêmement rares, représentant environ 0,5 à 3 % des maladies rénales associées aux Ig monoclonales. Quatre-vingt-dix pour cent des patients présentent une pathologie sous-jacente détectable des plasmocytes - souvent un myélome - qui n'était pas apparent avant la présentation rénale. En tant que tel, il s’agit d’un diagnostic rare mais d’une importance cruciale et peut identifier les patients susceptibles de recevoir un traitement spécifique du clone.

Dans ce cas, la mention d’infimes dépôts positifs au rouge Congo dans la biopsie rénale a conduit les cliniciens à soupçonner une amylose cardiaque comme la cause de la dyspnée d’effort du patient. La biopsie cardiaque a confirmé cette hypothèse et a conduit à un traitement à base de daratumumab. Les premières visites de suivi ont montré une amélioration des symptômes cardiaques et rénaux ainsi qu'une rémission hématologique complète.

La tubulopathie proximale à chaînes légères sans dépôt de cristaux - bien que certains auteurs prétendent qu'elle est plus courante que la tubulopathie proximale à chaînes légères avec dépôt de cristaux - n'est pas un diagnostic facile. Elle est parfois contestée dans la mesure où les signes histologiques peuvent être légers et subjectifs et où l'on peut s'attendre à une réabsorption des chaînes légères en cas d'excès de chaînes légères libres dans l'urine. L'examen en microscopie électronique est utile pour établir le diagnostic. Plus important encore, une discussion clinicopathologique est une condition préalable pour relier les résultats histologiques aux lésions des organes cibles.

RÉFÉRENCES

1. Larsen CP, Bell JM, Harris AA, Messias NC, Wang YH, Walker PD. The morphologic spectrum and clinical significance of light chain proximal tubulopathy with and without crystal formation. Mod Pathol. 2011 Nov;24(11):1462-9. doi: 10.1038/modpathol.2011.104. Epub 2011 Jun 24. PMID: 21701535.

2. Sethi S, Rajkumar SV, D'Agati VD. The Complexity and Heterogeneity of Monoclonal Immunoglobulin-Associated Renal Diseases. J Am Soc Nephrol. 2018 Jul;29(7):1810-1823. doi: 10.1681/ASN.2017121319. Epub 2018 Apr 27. PMID: 29703839; PMCID: PMC6050917.

3. Kapur U, Barton K, Fresco R, Leehey DJ, Picken MM. Expanding the pathologic spectrum of immunoglobulin light chain proximal tubulopathy. Arch Pathol Lab Med. 2007 Sep;131(9):1368-72. doi: 10.5858/2007-131-1368-ETPSOI. Erratum in: Arch Pathol Lab Med. 2008 Jan;132(1):13. Leehy, David J [corrected to Leehey, David J]. PMID: 17824791.

4. Messiaen T, Deret S, Mougenot B, Bridoux F, Dequiedt P, Dion JJ, Makdassi R, Meeus F, Pourrat J, Touchard G, Vanhille P, Zaoui P, Aucouturier P, Ronco PM. Adult Fanconi syndrome secondary to light chain gammopathy. Clinicopathologic heterogeneity and unusual features in 11 patients. Medicine (Baltimore). 2000 May;79(3):135-54. doi: 10.1097/00005792-200005000-00002. PMID: 10844934.

5. Feurstein S, Zoller J, Schwab C, Schreiner S, Mundt H, Breitkreutz I, Schneider B, Beimler J, Zeier M, Waldherr R, Gröschel S, Müller-Tidow C, Schönland SO, Hegenbart U. Concurrent light chain amyloidosis and proximal tubulopathy: Insights into different aggregation behavior-A case report. EJHaem. 2022 Sep 8;3(4):1377-1380. doi: 10.1002/jha2.555. PMID: 36467828; PMCID: PMC9713218.