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RPS Caso do mês

Dez 2023

Achado inesperado em um homem de 65 anos com doença renal crônica e proteinuria de baixa monta


Siarhei Dzedzik1

Ilya Glezerman1,2

Surya V. Seshan1


1. New York-Presbyterian/Weill Cornell Medicine, New York, NY
2. Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

CASO CLÍNICO

Um homem de 65 anos procurou atendimento médico no hospital local após uma queda. Um estudo de imagem revelou uma lesão osteolítica com suspeita de fratura patológica do corpo vertebral C6. Após a ressecção da lesão, o paciente recebeu radioterapia na área afetada. O exame patológico mostrou células tumorais positivas para CD138 com restrição de kappa, consistente com o diagnóstico de plasmocitoma. Dois anos e meio depois, o paciente foi avaliado devido à elevação da creatinina, que aumentou de 1,0 para 1,5 mg/dL. O exame físico não apresentou alterações significativas. O painel metabólico também estava normal. Além disso, houve um aumento das cadeias leves kappa para 38,09 (0,33-1,94) mg/dL, com uma razão kappa/lambda de 35,93 (0,26-1,65), e a eletroforese de proteínas séricas foi negativa para pico M, enquanto a imunofixação sanguínea foi positiva para gamopatia monoclonal IgA kappa. A eletroforese de proteínas urinárias foi negativa para pico M, mas a imunofixação urinária foi positiva para cadeias leves kappa. O exame de urina não mostrou células ou sedimentos e a relação proteína/creatinina urinária foi inferior a 0,1. Uma biópsia renal foi realizada dez meses após a apresentação na clínica renal devido ao aumento das cadeias leves kappa (84,07 mg/dL) e proteinúria com relação proteína/creatinina urinária de 0,6.

BIOPSIA RENAL

A microscopia óptica revelou alterações isquêmicas leves em nove dos quarenta e sete glomérulos (9/47). Os glomérulos restantes não apresentaram alterações significativas. Cerca de 30% do tecido cortical apresentava atrofia tubular com fibrose intersticial leve e infiltrados inflamatórios intersticiais crônicos mínimos a escassos, compostos por linfócitos misturados com macrófagos dispersos e ocasionalmente células plasmáticas. Os achados tubulares estão sumarizados na Figura 1.


 

Figura 1: A maioria dos túbulos proximais estão dilatados. As células epiteliais estão distendidas por material grosseiramente granular e eosinofílico (A) que é PAS negativo (B) e fortemente fucsinafílico no tricromo de Masson (C). Existe perda da borda em escova, picnose, perda de coesão celular e descamação epitelial no lúmen tubular.

IMUNOFLUORESCÊNCIA:

A IF (2 glomérulos), realizada em tecido congelado (IF-F), foi negativa para IgG, IgA, C3, C1q, kappa e lambda nos glomérulos, compartimento tubulointersticial e vasos arteriais. A IF em parafina digerido por protease (IF-P), é mostrada na Figura 2.


 

Figura 2: IF-P anti-cadeias leves kappa e lambda humanas mostrou coloração positiva 1-2+ para cadeias leves kappa nas células tubulares (A). Foi observada ocasional positividade em células epiteliais glomerulares (não mostradas aqui). Nenhuma coloração para cadeias leves lambda foi observada nas células tubulares (B).

MICROSCOPIA ELETRÔNICA:

Na ME, os podócitos exibiram raros vacúolos eletrondensos arredondados. Os processos podicitários estavam preservados. As células endoteliais apresentaram leve inchaço com perda de fenestrações. As membranas basais capilares estavam normais, com espessura variando de 300-350nm. As áreas mesangiais continham aumento focal leve da matriz com celularidade normal. Não foram identificados depósitos de complexos imunes nas membranas basais capilares glomerulares ou nas áreas mesangiais. Os achados tubulares pertinentes estão resumidos na Figura 3.



Figura 3. As células epiteliais tubulares proximais estavam variavelmente inchadas, contendo lisossomos proeminentes com inclusões coradas escuras (A; A flecha azul marca a membrana basal tubular), algumas das quais tinham configurações cristalinas (B) ou em forma de corpo de mielina. Vários cristais podem ser vistos no lúmen tubular (B).



DIAGNÓSTICO FINAL

  • Tubulopatia proximal de cadeia leve, principalmente do tipo não cristalino e com cristais focais, associada a cadeias leves kappa monoclonais com ocasional envolvimento epitelial glomerular.
  • Atrofia tubular focal com fibrose intersticial leve, afetando 30% do córtex.
  • Alterações globais leves por isquemia e glomeruloesclerose global.
  • Ausência de evidência de doença de depósito de imunoglobulina monoclonal concomitante, nefropatia de cilindros ou amiloidose renal.

 

DISCUSSÃO

Gamopatia monoclonal é definida como a detecção de cadeias pesadas monoclonais, cadeias pesadas e leves monoclonais ou apenas cadeias leves kappa ou lambda na circulação. Isso ocorre como consequência da produção anormal de imunoglobulinas monoclonais ou de seus componentes. A origem das proteínas monoclonais (paraproteínas) varia de linfomas de células B indolentes a neoplasias de células plasmáticas. O espectro de apresentação clínica também varia, desde entidades de baixo grau que não requerem tratamento (MGUS) até doenças progressivas com prognóstico ruim. Essas paraproteínas podem se depositar em vários órgãos, causando danos aos tecidos. O termo gamopatia monoclonal de significância renal (GMSR) foi introduzido para destacar a evidência de dano renal relacionado à paraproteinemia monoclonal, apesar da ausência de critérios diagnósticos para uma neoplasia hematológica [1]. Foi demonstrado que a doença renal em pacientes com gamopatia monoclonal ou mieloma múltiplo está associada a um prognóstico pior [2], que pode ser melhorado pelo controle oportuno da redução de cadeias leves através do tratamento quimioterápico do clone neoplásico [3].

As lesões renais da GMSR comumente incluem amiloidose AL ou doença de deposição de imunoglobulina monoclonal, entre outras, que também envolvem o túbulo-interstício e a vasculatura. A tubulopatia proximal de cadeia leve (TPCL) é uma representante rara desse grupo, correspondendo a 4-5% do GMSR (Tabela 1) [4, 5]. Uma apresentação clínica típica de TPCL é a proteinúria não nefrótica com uma média de proteínas de 1,5-2,5 g/dia ou doença renal crônica leve (creatinina média de 1,9-2,0 mg/dL) [6]. A síndrome de Fanconi completa ou incompleta é detectada em aproximadamente 40% dos casos [4]. A proteinúria de Bence Jones está quase sempre presente.

Várias formas morfológicas de TPCL são descritas, no entanto, ela é comumente dividida em tipos cristalinos e não cristalinos [5, 7]. O tipo cristalino é caracterizado por inclusões cristalinas intracelulares de vários tamanhos e formas - retangulares, romboides, em forma de agulha etc. Elas tendem a se acumular nos lisossomos do epitélio do túbulo proximal, causando lesões celulares e interferindo em sua função. As cadeias leves monoclonais são livremente filtradas pelo glomérulo e reabsorvidas pelas células epiteliais tubulares proximais através do receptor scavenger megalina/cubilina, seguido de sua degradação intralisossomal. Na TPCL, no entanto, as cadeias leves anormais possuem cadeias laterais de aminoácidos hidrofóbicos devido a mutações no domínio variável da molécula de imunoglobulina, conferindo a capacidade de resistir à degradação enzimática e proteolítica lisossomal. Tais cristais ou inclusões de cadeias leves interferem na função lisossomal, induzindo lesões celulares, prejudicando a reabsorção, o que resulta na tubulopatia proximal de cadeia leve [8]. Mais de 90% das cadeias leves que causam TPCL pertencem ao subgrupo 1 do domínio variável kappa. Em contraste, a maioria dos casos de TPCL lambda é do tipo não cristalino porque as cadeias leves lambda não possuem a capacidade de cristalizar espontaneamente [9]. Podócitos podem acumular inclusões cristalinas em casos de TPCL cristalina, levando à proteinuria nefrótica. Estruturas podocitárias cristalinas não foram identificadas no nosso caso. O significado dos vacúlolos eletrodensos nesse caso é incerto: eles podem representar um achado não específico associado à proteinuria de baixa monta ou ser relacionado à proteína monoclonal.

A TPCL é um desafio diagnóstico devido à sua raridade e ao fato de apenas uma fração dos pacientes ter um diagnóstico detectável de distúrbio hematológico relacionado na apresentação inicial. Apenas de 15% a 50% dos pacientes tinham uma entidade hematológica relacionada ao GMSR conhecida no momento da biópsia renal [4, 5, 10]. Outro desafio é uma coloração para cadeias leves frequentemente falsa-negativa quando realizada em tecido congelado. Pode ser necessário um passo de recuperação de antígeno usando digestão enzimática para expor os epítopos específicos a fim de obter uma coloração positiva [11]. A sensibilidade da IF-F e IF-P para detecção de TPCL foi de 35% (15/43) e 97% (37/38), respectivamente. Curiosamente, a IF-F foi significativamente melhor para detectar TPCL não cristalina do que TPCL cristalina [4].

Embora os depósitos de cadeias leves monoclonais cristalinos e não cristalinos possam coexistir, os depósitos cristalinos muitas vezes só podem ser reconhecidos em exame ultraestrutural, com a microscopia óptica mostrando principalmente material grosseiramente granular nos túbulos proximais e não mostrando estruturas cristalinas claras [4]. Isso é demonstrado no presente caso (vide os achados de microscopia óptica e eletrônica). No entanto, surge a dúvida se o tipo não cristalino de TPCL representa um processo de doença verdadeiramente independente ou é apenas o resultado do tráfego fisiológico de cadeias leves [5, 12]. A formação focal de cristais em nosso caso não reflete a extensão ou gravidade da lesão tubular vista na microscopia óptica e corroborada pelos dados laboratoriais. Isso sugere que o componente não cristalino da TPCL é responsável por grande parte da disfunção epitelial tubular proximal que leva à lesão renal aguda (LRA).

A pedra angular do tratamento do GMSR é o controle do clone neoplásico com quimioterapia ou transplante de células-tronco - abordagens que anteriormente eram utilizadas apenas em pacientes com diagnóstico estabelecido de neoplasia hematológica. A redução das cadeias leves livres em pacientes com gamopatias monoclonais está associada a uma melhor recuperação renal, resultando em uma melhoria na sobrevida do paciente [13].


Epidemiologia e manifestação renal

Microscopia óptica

Imunofluorescência

Microscopia eletrônica

Nefropatia dos cilindros

33% dos pacientes com mieloma múltiplo [14].

LRA (média de TFG: 13 mL/min/1.73 m2), proteinúria (média 24-h: 2.2 g; média de excreção de albumina: 9%), DRC progressiva.

Cristais eosinofílicos, rosa pálido no PAS, fuscinofílico no tricromo nos segmentos distais dos néfrons. Os cristais têm bordas anguladas acentuadas, aparência fraturada. Lesão epitelial tubular, inflamação tubulointersticial e reação focal de células gigantes.

Restrição de cadeia leve monoclonal (seja kappa ou lambda), quantidades variáveis de depósitos de uromodulina por IHC (imunohistoquímica), ocasionalmente, é necessário o uso de recuperação com digestão de pronase para revelar a composição monotípica dos moldes tubulares.

Principalmente material granular eletronicamente denso e não específico, com ocasionais subestruturas cristalinas.

Amiloidose AL

21% em pacientes com mieloma múltiplo [14].

Proteinúria maciça (média 5–6 g/day), síndrome nefrótica (66%), DRC moderada (média de creatinina, 1.2 mg/dl).

Depósitos hipocelulares, amorfos, nas paredes mesangiais e capilares (tipo espicular), coloração pálida com PAS, PASM, positivos ao vermelho Congo e birefringência verde pálida (polarizada). Membrana basal tubular variável, raros depósitos em cilindros, interstício e paredes arteriais.

Coloração pseudo-linear a borrada para cadeia leve lambda monotípica > cadeia kappa (7:1) ou cadeia pesada dentro dos depósitos de amiloide.

Fibrilas aleatoriamente orientadas, rígidas, sem ramificações, com secção transversal sólida, substituindo a matriz extracelular, variando de 8 a 12 nm de diâmetro.

TPCL

4-5% de outras doenças renais relacionadas à disproteinemia.

Proteinúria (proteína média, 1,5-2,5 g/dia), doença renal crônica leve (creatinina média, 1,9-2,0 mg/dl), tubulopatia proximal com ou sem síndrome de Fanconi completa.

Diferentes graus de lesão das células tubulares, perda das bordas em escova, inchaço ou palidez citoplasmática, conferindo uma aparência felpuda na coloração H&E, negativos para PAS e fuscinofílicos, com depósitos granulares citoplasmáticos ou lisossomais (tipo não cristalino). Depósitos cristalinos variadamente moldados, positivos para PAS e fuscinofílicos (tipo cristalino).

Frequentemente coloração monoclonal de cadeia leve kappa (tipo cristalino). Pode ser necessário o uso de recuperação com digestão de pronase em secções de tecido embebido em parafina para confirmar o diagnóstico.

Depósitos tubulares citoplasmáticos ou intralisossomais amorfos, cristalinos (em forma de bastão, rômbico ou agulha) ou fibrilares são observados, quase 1/3 das inclusões lisossomais não cristalinas são positivas para cadeia leve lambda.

Histiocitose por cristais

Raro, com cerca de 20 casos renais descritos na literatura [15]. Pode ocorrer em combinação com outras condições que causam GMSR [16].

Proteinúria (faixa de proteína na urina de 24 horas: 2,4-4,6 g), função renal reduzida (faixa de creatinina sérica: 2,38-5,01 mg/dL).

Histiócitos intersticiais e glomerulares contendo inclusões cristalinas hiper-eosinofílicas, células pseudo-Gaucher.

Coloração positiva para fragmentos de Ig (mais comumente IgG kappa LC), a coloração positiva por IHC para CD68 confirma o fenótipo histiocítico das células que contêm as inclusões cristalinas.

Cristais em forma de agulha eletrondensos dentro dos histiócitos no interstício e nos capilares glomerulares.

Nefrite intersticial aguda associada a cadeias leves (Tubulopatia associada com reação inflamatória interstitical) [7]

Em um estudo, 22% das biópsias renais relacionadas à disproteinemia monoclonal (28/126).

LRA ou DRC com proteinúria não- nefrótica.

Inflamação intersticial composta por linfócitos e células plasmáticas dispersas com ocasionais eosinófilos. Dano epitelial tubular com eventual tubulite.

Coloração granular de cadeia leve monoclonal no citoplasma das células tubulares proximais com coloração linear acompanhante ao longo das membranas basais tubulares nas áreas de inflamação. 16/28 casos com depósitos restritos de cadeia leve kappa e 12/28 casos com depósitos restritos de cadeia leve lambda.

Túbulos com lisossomos proeminentes, áreas com inflamação e tubulite. Em 7 casos, houve uma deposição focal de material eletrondenso pontilhado ao longo das membranas basais tubulares.


Tabela 1.Resumo das principais causas de GMSR e algumas lesões renais não relacionadas principalmente afetando o tubulo-interstício (adaptado com modificações de [6] e [9]).


REFERÊNCIAS

  1. Leung N, Bridoux F, Batuman V, et al. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group [published correction appears in Nat Rev Nephrol. 2019 Feb;15(2):121]. Nat Rev Nephrol. 2019;15(1):45-59. doi:10.1038/s41581-018-0077-4
  2. Stratta P, Gravellone L, Cena T, Rossi D, Gaidano G, Fenoglio R, et al. Renal outcome and monoclonal immunoglobulin deposition disease in 289 old patients with blood cell dyscrasias: a single center experience. Crit Rev Oncol Hematol. (2011) 79:31–42. 10.1016/j.critrevonc.2010.05.001
  3. Sayed RH, Wechalekar AD, Gilbertson JA, Bass P, Mahmood S, Sachchithanantham S, et al. Natural history and outcome of light chain deposition disease. Blood. (2015) 126:2805–10. 10.1182/blood-2015-07-658872
  4. Stokes MB, Valeri AM, Herlitz L, Khan AM, Siegel DS, Markowitz GS, D'Agati VD. Light Chain Proximal Tubulopathy: Clinical and Pathologic Characteristics in the Modern Treatment Era. J Am Soc Nephrol. 2016 May;27(5):1555-65. doi: 10.1681/ASN.2015020185. Epub 2015 Sep 15. PMID: 26374607; PMCID: PMC4849818.
  5. Larsen CP, Bell JM, Harris AA, Messias NC, Wang YH, Walker PD. The morphologic spectrum and clinical significance of light chain proximal tubulopathy with and without crystal formation. Mod Pathol. 2011;24(11):1462-1469. doi:10.1038/modpathol.2011.104
  6. Leung N, Bridoux F, Nasr SH. Monoclonal Gammopathy of Renal Significance. N Engl J Med. 2021;384(20):1931-1941. doi:10.1056/NEJMra1810907
  7. Herrera GA. Proximal tubulopathies associated with monoclonal light chains: the spectrum of clinicopathologic manifestations and molecular pathogenesis. Arch Pathol Lab Med. 2014;138(10):1365-1380. doi:10.5858/arpa.2013-0493-OA
  8. Luciani A, Sirac C, Terryn S, et al. Impaired lysosomal function underlies monoclonal light chain-associated renal Fanconi syndrome. J Am Soc Nephrol 2016;27:2049-2061
  9. Sy-Go JPT, Herrmann SM, Seshan SV. Monoclonal Gammopathy-Related Kidney Diseases. Adv Chronic Kidney Dis. 2022;29(2):86-102.e1. doi:10.1053/j.ackd.2022.01.004
  10. Kousios A, Blakey S, Moran L, et al. Non-crystalline light chain proximal tubulopathy, a morphologically protean entity [published online ahead of print, 2023 Apr 29]. Nephrol Dial Transplant. 2023;gfad085. doi:10.1093/ndt/gfad085
  11. Nasr SH, Fidler ME, Said SM. Paraffin Immunofluorescence: A Valuable Ancillary Technique in Renal Pathology. Kidney Int Rep. 2018 Jul 7;3(6):1260-1266. doi: 10.1016/j.ekir.2018.07.008. PMID: 30450452; PMCID: PMC6224795
  12. Büttner-Herold M, Krieglstein N, Chuva T, Minuth K, Pfister F, Daniel C, Klewer M, Büttner A, Ferrazzi F, Bertz S, Amann K. Light Chain Restriction in Proximal Tubules-Implications for Light Chain Proximal Tubulopathy. Front Med (Lausanne). 2022 Mar 28;9:723758. doi: 10.3389/fmed.2022.723758. PMID: 35419374; PMCID: PMC8995435.
  13. Hutchison CA, Heyne N, Airia P, Schindler R, Zickler D, Cook M, et al. Immunoglobulin free light chain levels and recovery from myeloma kidney on treatment with chemotherapy and high cut-off haemodialysis. Nephrol Dial Transplant. (2012) 27:3823–8. 10.1093/ndt/gfr773
  14. Nasr SH, Valeri AM, Sethi S, et al. Clinicopathologic correlations in multiple myeloma: a case series of 190 patients with kidney biopsies. Am J Kidney Dis. 2012;59(6):786-794. doi:10.1053/j.ajkd.2011.12.028
  15. Gupta RK, Rosenberg AZ, Bagnasco SM, Arend LJ. Renal crystal-storing histiocytosis involving glomeruli - A comprehensive clinicopathologic analysis. Ann Diagn Pathol. 2019;43:151403. doi:10.1016/j.anndiagpath.2019.151403
  16. Zhu L, Wang L, Shi H, et al. Combined crystal-storing histiocytosis, light chain proximal tubulopathy, and light chain crystalline podocytopathy in a patient with multiple myeloma: a case report and literature review. Ren Fail. 2023;45(1):2145970. doi:10.1080/0886022X.2022.2145970


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