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病史

65岁男性，摔倒后首次就诊于当地医院。影像学检查发现C6椎体溶骨性病变，疑似病理性骨折。切除病灶后，患者接受了患处的辐射。病理检查示肿瘤细胞CD138阳性，kappa限制性表达，符合浆细胞瘤诊断。2年半后，患者血肌酐升高，从基线的1.0 ( N = 0.6 ~ 1.3) mg / dL增加到1.5 mg / dL，体检无明显异常。代谢相关检查无明显异常。血κ游离轻链升高至38.09 ( 0.33 ~ 1.94 ) mg / dL，κ / λ比值为35.93 ( 0.26 ~ 1.65 )，血清蛋白电泳未见M峰，血免疫固定电泳提示IgA-κ单克隆免疫球蛋白病。尿蛋白电泳M峰阴性，但尿免疫固定电泳提示单克隆κ游离轻链阳性。尿蛋白/肌酐比值( UPC ) < 0.1，尿常规检查细胞和沉渣阴性。患者最初接受保守治疗，随访10个月后因血κ游离轻链升高( 84.07 mg / dL )和尿蛋白增多( UPC 0.6 )而行肾活检。

 

肾活检病理

光镜：47个肾小球中有9个( 9 / 47 )有轻度缺血性改变。其余肾小球病变不明显。约30 %的皮质组织存在肾小管萎缩伴轻度间质纤维化；少量至散在的慢性间质炎性细胞浸润，由淋巴细胞和散在的巨噬细胞组成，偶见浆细胞。肾小管表现如图1。

 

图1. 大部分近端肾小管出现肥大。肾小管上皮细胞肿胀，胞浆内见粗颗粒、嗜酸性物质( A )，PAS染色阴性( B )，Masson 染色强嗜品红( C )。同时伴有肾小管上皮损伤，表现为肾小管上皮细胞刷状缘脱落、核固缩、细胞间连接的丢失，及细胞脱落至管腔。

免疫荧光:

冰冻组织免疫荧光( IF-F )染色后，观察到 2个肾小球，肾小球、肾小管间质和动脉血管免疫球蛋白IgG、IgA、补体成分C3、C1q、κ 和λ轻链染色阴性。经蛋白酶消化的石蜡组织免疫荧光( IF-P )染色结果如图2所示。

 

图2. 用FITC标记的抗人κ、λ轻链的IF – P结果：κ轻链主要在肾小管细胞( A )中，+~++。偶见肾小球上皮细胞阳性(未显示图片)。肾小管细胞内未见λ轻链染色阳性( B )。

电镜:

足细胞胞浆内出现罕见、散在和圆形的电子致密空泡。足突结构大致完整。内皮细胞表现为轻度肿胀，内皮窗孔消失。肾小球毛细血管基底膜正常，基膜厚度为300 ~ 350nm。系膜基质局灶轻度增多，细胞数正常。肾小球毛细血管基底膜或系膜区未发现免疫复合物沉积。如图3所示。

图3. 近端肾小管上皮细胞不同程度肿胀，胞浆内较多内含深染物质的溶酶体 ( A )，箭头表示肾小管基底膜，部分具有结晶( B )或髓鞘小体样外观。肾小管腔( B )内可见数个结晶样物质。

最终诊断

• 轻链近端肾小管病，主要为非结晶型和局灶结晶型，与单克隆κ轻链有关，偶见肾小球上皮受累；
• 30 %皮质区灶性肾小管萎缩和轻度间质纤维化；
• 肾小球轻度缺血性改变和肾小球球性硬化；
• 无证据显示合并单克隆免疫球蛋白沉积病或本-周氏蛋白管型肾病或淀粉样变性。

 

讨论

单克隆免疫球蛋白病定义为循环中可检测到单克隆重链、重链和轻链或kappa或lambda轻链，是单克隆免疫球蛋白或其成分异常产生的结果。单克隆蛋白(副蛋白类)的来源有惰性B细胞淋巴瘤、浆细胞肿瘤。临床表现不一，从不需要治疗的低级别MGUS 到预后不良的进展性疾病。这些副蛋白可以沉积在各种器官中，造成组织损伤。在肾脏方面，提出了具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病( MGRS )这一术语， MGRS临床不符合血液肿瘤的诊断标准，但强调了肾脏损害与单克隆副蛋白血症相关 [ 1 ]。研究表明，单克隆丙种球蛋白病或多发性骨髓瘤相关的肾脏疾病预后更差[ 2 ]，通过化疗控制肿瘤克隆，及时减少轻链( LCs )，可以改善预后[ 3 ]。

MGRS相关的肾脏损害包括AL淀粉样变性或单克隆免疫球蛋白沉积病等，以上疾病也可累及肾小管-间质和血管。轻链近端肾小管病( LCPT )在MGRS中比较罕见，占MGRS的4 ~ 5 % (表1 )。LCPT的典型临床表现为非肾病性蛋白尿，中位尿蛋白为1.5 ~  2.5 g /天或轻度CKD (中位血肌酐1.9 ~ 2.0 mg / dl) [ 6 ]。约40 %的病例临床表现完全或不完全Fanconi综合征[ 4 ]。大多数患者存在本-周氏蛋白尿。

文献报道LCPT的形态改变有多种类型，目前通常将其分为结晶型和非结晶型[ 5、7 ]。结晶型的特征是细胞内有多种大小和形状不一的结晶包涵体，形态包括长方形、菱形、针形等。结晶体主要积聚在近端肾小管上皮细胞的溶酶体中，造成细胞损伤，干扰其功能。单克隆轻链从肾小球自由滤过，在近端肾小管上皮细胞megalin / cubilin清道夫受体作用下被重吸收，随后在溶酶体内降解。而LCPT患者免疫球蛋白分子可变区结构域的突变，形成的异常轻链具有疏水性氨基酸侧链，对溶酶体酶和蛋白酶降解出现抵抗，形成的轻链晶体或包涵体破坏溶酶体功能，导致细胞损伤，影响其重吸收功能，最终形成轻链近端肾小管病[ 8 ]。引起LCPT的LCs中90 %以上属于kappa可变区亚组1。相比之下，由于lambda LCs缺乏自发形成结晶的能力，所以lambda型 LCPT大多数为非结晶型。结晶型LCPT患者的足细胞中有时也会出现结晶样包涵体，临床出现肾病范围蛋白尿[4]。本例患者足细胞中存在非结晶样物质，电镜下为圆形的电子致密空泡，其意义并不清楚。可能是一些非特异性发现，与低水平蛋白尿相关，也可能与单克隆蛋白有关。

LCPT的诊断具有挑战性，与其比较罕见和只有一小部分患者在最初表现时可检测到相关血液学异常有关。仅15 % ~ 50 %的患者在肾活检时存在已知的MGRS相关血液学异常[ 4、5、10]。另一个挑战是冰冻组织轻链免疫荧光染色常为假阴性。需要用石蜡组织酶消化的抗原修复步骤，暴露特定的抗原表位使染色阳性 [ 11 ]。IF - F和IF - P检测LCPT的灵敏度分别为35 % ( 15 / 43 )和97 % ( 37 / 38 )。IF - F对非结晶型 LCPT的检测敏感性优于结晶型LCPT [ 4 ]。

虽然结晶和非结晶的单克隆轻链沉积物可以共存，但结晶沉积物往往只能在超微结构观察时被识别，光镜下近端小管中多为粗颗粒状物质，清晰的结晶状物则少见[ 4 ]。本例患者上述光镜和电镜观察结果也证实这一点。目前仍有争议的是非结晶型LCPT是否代表真正独立的疾病，抑或仅仅是轻链的生理性代谢过程 [ 5、12 ]。本例患者局灶性结晶体的形成并不能反映由光镜观察和实验室数据证实的肾小管损伤的严重程度。提示LCPT的非结晶成分是导致急性肾损伤( acute kidney injury，AKI )近端肾小管上皮功能障碍的主要原因。

MGRS的主要治疗方法是通过化疗或干细胞移植来控制肿瘤克隆，而这些方法早期仅用于诊断为血液系统恶性肿瘤的患者。浆细胞病患者的游离轻链减少与更好的肾脏预后有关，从而最终改善患者的生存[ 13 ]。

	流行病学及肾脏表现	光镜	免疫荧光	电镜
轻链管型肾病	33 %患者伴多发性骨髓瘤[ 14 ]。 AKI (中位e GFR : 13 m L / min / 1.73 m2)，非白蛋白尿蛋白定量( 中位24 h尿蛋白定量2.2 g ,中位尿白蛋白排泄率数9 %)；进展性CKD。	远端肾小管中管型嗜伊红，PAS染色淡粉色，Trichrome染色呈嗜品红。管型边角锐利，并见骨折线样外观。肾小管上皮损伤，肾小管-间质炎症和灶性巨细胞反应。	单克隆轻链限制(kappa或lambda)，IHC显示不同数量的尿调蛋白沉积，必要时进行蛋白酶消化修复，以暴露管型的单一性成分。	大多数是非特异性的颗粒状电子致密物，偶尔有结晶亚结构。
AL淀粉样变性	21% 患者伴多发性骨髓瘤[14 ]。 大量蛋白尿(中位尿蛋白5 ~ 6 g / d)，肾病综合征( 66 % )，轻度CKD (中位肌酐1.2 mg / dl)。	肾小球细胞数减少，系膜区和毛细血管袢无定形、PAS淡染物质沉积，PASM上皮侧见毛刺状吉嗜银物，刚果红阳性，偏振光下绿色双折光。类似沉积物少数见于TBM、间质和动脉壁沉积，极罕见管型阳性。	淀粉样沉积物假线状或团块状染色，多为单一lambda > kappa ( 7：1 )轻链或重链。	随机排列、无分支的纤维沉积于细胞外基质中，直径8 - 12 nm
LCPT	4  ~ 5 %的其他异常蛋白血症相关肾脏疾病。 蛋白尿(中位尿蛋白 1.5 ~ 2.5 g / d)，轻度CKD (中位肌酐1.9 ~ 2.0 mg / dl)，近端肾小管病伴或不伴完全性Fanconi综合征.	不同程度肾小管细胞损伤，包括刷状缘脱落，HE胞质气球样变或苍白样外观，PAS阴性和嗜酸性，胞质或溶酶体颗粒状沉积(非结晶型)。形态各异的PAS阳性、嗜酸性结晶沉淀物(结晶型)。	常见单克隆kappa轻链染色(结晶型)。需要在石蜡组织切片上进行蛋白酶消化修复以明确诊断。	肾小管胞浆或溶酶体内见无定形、结晶(棒状、菱形或针状)或管状-纤维沉积，近1 / 3的非结晶溶酶体内含物为lambda轻链阳性。
结晶储积性组织细胞病	罕见，文献报道约~ 20例[ 15 ]。有时与其他MGRS疾病同时存在[ 16 ]。 蛋白尿( 24 h尿蛋白定量: 2.4 ~ 4.6 g)，肾功能降低(血肌酐: 2.38 ~ 5.01 mg / dL)	间质和肾小球组织细胞内含高嗜酸性结晶包涵体，假性Gaucher细胞	Ig片段(最常见为IgG kappa LC)染色阳性，CD68 IHC染色阳性，证实了含有结晶包涵体的细胞为组织细胞表型。	在间质和肾小球内的组织细胞胞浆见电子致密的针状晶体
轻链介导的急性肾小管间质性肾炎(肾小管病变伴间质性炎症反应 [ 7 ]	一项单克隆异常蛋白血症相关肾脏病肾活检提示有22 %的患者存在 ( 28 / 126 )。 AKI或CKD，非肾病范围蛋白尿。	间质炎症由淋巴细胞和散在的浆细胞组成，偶见嗜酸性粒细胞。小管上皮损伤，偶见小管炎。	近端肾小管细胞胞浆中出现颗粒状单克隆轻链染色，同时伴有沿炎症区域肾小管基底膜的线状染色。16 / 28例伴kappa和12 / 28例伴lambda轻链限制性沉积。	肾小管上皮细胞胞浆溶酶体明显伴小管损伤，主要位于炎症和小管炎区域。7例可见点状电子致密物沿肾小管基膜灶性沉积。

表1.常见的MGRS以及一些主要影响肾小管-间质的非MGRS相关肾脏损伤

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