Non-profit organization committed to improvement and dissemination of knowledge regarding the pathology and pathophysiology of renal disease

临床病史

75岁男性患者，既往有高血压、空腹血糖受损和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征病史，此次起病表现为持续约一个月的气短和乏力，当时他被诊断为社区获得性肺炎并接受相应治疗。由于乏力后来又被怀疑为风湿性多肌痛，于是患者开始接受经验性强的松治疗，出院时血清肌酐是197umol/L。

在一个月后的肾病门诊随访中，他的肾功能继续恶化，血清肌酐最高达391umol/L，尿蛋白3.36g/24h，同时伴外周水肿和体重增加，无咯血或鼻出血。随后患者接受了全面的血清学检查，发现抗GBM抗体阳性（226 U/mL），于是他再次入院行紧急血浆置换治疗和肾活检。

肾活检病理：

 

图1: 54%的肾小球存在伴或不伴坏死的细胞性或纤维细胞性新月体。第一张图中（A）肾小球见细胞性新月体（红色箭头）。第二张图中（B）肾小球表现为节段系膜细胞增生（黑色箭头），肾小管间质示急性肾小管损伤和局灶炎症。（PAS x200）。(PAS x200).

图2：伴局灶坏死的细胞性新月体（黑色箭头）和肾小球基底膜断裂（红色箭头），未见基膜上皮侧“钉突”形成。（Jones x200）

图3: 弥漫线样和颗粒状毛细血管袢IgG沉积，IgG亚型显示IgG1为主阳性（线样和颗粒状阳性），PLA2R染色阴性。（IF）。

图4：超微结构观察肾小球上皮侧散在电子致密物沉积，无或极少基底膜反应（I/IV期），足细胞足突节段融合。（EM）。

最终诊断：

讨论：

抗肾小球基底膜（GBM）肾病表现为快速进展性肾小球肾炎。早期诊断和干预至关重要，因为患者的人和肾生存率都与发病时的肾脏损害程度密切相关¹。该疾病的发病机制是针对IV型胶原α3链的非胶原结构域1（NC1）的抗体导致了坏死性新月体肾炎，其特征是免疫球蛋白G（IgG）沿肾小球基底膜线样沉积。患者也可能出现弥漫性肺泡出血，因为IV型胶原的α3链也在肺泡基底膜上高表达^2-3。

膜性肾病（MN）的特征是免疫荧光见IgG呈颗粒状沉积于肾小球毛细血管袢，电镜下见肾小球基膜上皮侧免疫沉积物（MN分期见下文补充）。这导致足细胞损伤和足突融合，临床表现大量蛋白尿^3-4。原发性MN占MN病例的80%，目前认为其发病机制是由于体内产生了针对内源性足细胞表面抗原的循环自身抗体。原发性MN病例中，该靶抗原70-80%为磷脂酶A2受体（PLA2R），2-5%为含有7A的血小板反应蛋白1型结构域（THSD7A）。20%的MN病例被归为继发性MN，其是由于体内产生针对外来抗原或新抗原表位的循环免疫球蛋白形成免疫复合物所致，这些继发病因包括恶性肿瘤、系统性自身免疫性疾病、感染、以及肾毒素暴露⁵。通过肾活检可以辅助区分原发性和继发性MN，主要是IgG亚型和PLA2R染色⁶。对于怀疑为继发性MN的病例，应仔细检查寻找继发病因⁵。

抗GBM肾病伴膜性肾病（MN）并不常见³，其发病机制尚不清楚。目前的猜测是其中一种疾病导致肾小球结构破坏暴露了隐藏的表位，使得第二种疾病得以发生^2,7。早在1976年就有抗GBM肾病伴MN的病例报道，长期蛋白尿的患者突变出现肾功能急速下降、抗GBM抗体阳性，肾活检结果示肾小球上皮侧免疫沉积物同时伴新月体肾炎⁸。既往2个病例系列研究发现与单纯抗GBM肾病相比，抗GBM肾病伴MN患者在确诊时血清肌酐水平更低，少尿和肉眼血尿比例更低，尿蛋白水平更高，抗GBM肾病伴MN患者在随访中肾功能会逐渐改善，较少进展至透析，不过这些研究样本量较小^2-3。

本例患者接受了为期两周的血浆置换，直到其抗GBM抗体水平无法检测出来，期间并未接受透析治疗，后续又给予了口服环磷酰胺3个月和强的松6个月的治疗。因为肾活检示IgG1强度最亮，PLA2R染色阴性，该患者也接受了全面检查以排查膜性肾病继发病因。由于持续肾病范围蛋白尿，患者4个月后进行了重复肾活检；重复活检电镜显示进展至II/IV期膜性肾病，同时伴更弥漫的足突融合。免疫荧光示肾小球毛细血管袢主要呈颗粒状阳性，仍以IgG1为主，PLA2R染色仍阴性。光镜示抗GBM肾病不再活跃，仅10%的肾小球存在纤维性细胞新月体，无坏死，另有10%的肾小球表现为节段硬化伴囊壁粘连。患者仍然存在肾功能受损，并因蛋白尿、CKD 4期（eGFR 18ml/min）长期在门诊随访。

补充材料：

	I期	II期	III期	IV期
组织学特征 (EM)	无GBM变化、稀疏的电子致密物沉积	上皮侧沉积物更广泛，沉积物之间形成“钉突”，GBM增厚	II期的特点+GBM包绕电子致密物形成基膜内沉积物	电子致密物溶解吸收、形成电子透亮区，GBM不规则增厚

膜性肾病电镜分期^9-10。EM：电镜，GBM：肾小球基底膜。

參考:

1. Van Daalen, EE et al. Predicting Outcome in Patients with anti-GBM glomerulonephritis. CJASN. 2018;13(1): 63.
2. Jia, XY et al. The clinical and immunological features of patients with combined anti-glomerular basement membrane disease and membranous nephropathy. KI. 2014; 85: 942-952. 
3. Ahmad, SB et al. Concurrent anti-glomerular basement membrane antibody disease and membranous nephropathy: a case series. AJKD. 2021; 78(2): 219-225. 
4. Speer, C et al. Membranous nephropathy followed by anti-glomerular basement membrane disease: A case report and review of clinical presentation and treatment. SAGE open case medical reports. 2018; 6: 1-5.
5. Bobart, SA et al. A target antigen-based approach to the classification of membranous nephropathy. Mayo Clin Proc. 2021; 96(3): 577-591.
6. Larsen, CP et al. Determination of primary versus secondary membranous glomerulopathy utilizing phospholipase A2 receptor staining in renal biopsies. Mod Path. 2013; 26: 709-715.
7. Patel, D et al. Anti-glomerular basement membrane disease superimposed on membranous nephropathy: a case report and review of the literature. J Med Case Reports. 2010; 4: 237.
8. Moorthy, AV et al. Association of crescentic glomerulonephritis with membranous glomerulonephropathy: a report of three cases. Clinical Nephrology. 1976; 6: 319. 
9. Fervenza, FC et al. Idiopathic membranous nephropathy: Diagnosis and treatment. CJASN. 2008; 3: 905-919.
10. Lai WL, et al. Membranous nephropathy: A review on the pathogenesis, diagnosis, and treatment. J. For Med Assoc. 2015; 114(2): 102-111