临床病史

患者为中年男性，伴超重，有高血压病史（目前正在接受规范治疗）。患者患慢性肾脏病（CKD）3b期（基于CKD-EPI公式估算的eGFR为35 mL/min/1.73 m²），临床主要表现为肾病综合征范围的蛋白尿（4.4 g/24小时）。

病理描述

本次肾活检组织取材有限，仅见5个开放的肾小球和10个硬化的肾小球（图1）。

部分肾小球形态正常（图2A），而其他肾小球则表现为节段性硬化，伴有毛细血管袢闭塞及细胞外基质增多（图2B）。此外，部分肾小球可见球囊粘连，表现为硬化的毛细血管袢节段与鲍曼囊（Bowman's capsule）呈广泛粘连（图2C）。在数个肾小球中，可观察到肥大的足细胞。银染色下未见基底膜重塑现象。动脉表现为中度的同心圆状寡细胞性内膜纤维化，小动脉显示严重的管壁透明变性。肾间质呈现轻至中度的局灶性纤维化（约占活检组织的40%）。在这些纤维化区域内可见肾小管萎缩。此外，未萎缩的肾小管形态结构良好。

高倍镜下观察，无论是否伴有节段性硬化，肾小球均表现出程度不一的足细胞胞质空泡化（从散在分布到明显的空泡变性）（图3 A-C，在AFOG三色染色下观察最为清晰）。

在经蛋白酶消化的石蜡切片上进行间接免疫组织化学染色（抗体包括IgG、IgM、IgA、C3和C1q），结果显示在硬化肾小球中存在节段、中等强度的IgM和C1q沉积。

电子显微镜送检标本中未见可供评估的肾小球结构。

图1. 低倍镜下观察到3个节段性硬化的肾小球（黑色箭头）。此外，可见中度肾间质纤维化和肾小管萎缩。比例尺 = 200mm，PAS染色。

图2. （A）高倍镜视野下形态正常的肾小球；（B）伴有节段性硬化、球囊粘连以及壁层上皮细胞改变的肾小球，包括细胞增生（空心箭头）、细胞核显著肥大（星号）、假小管样结构（椭圆形），甚至可见罕见的壁层上皮细胞核分裂象（黑色箭头）；（C）以及另一个肾小球侧伴有节段性硬化及邻近硬化区见透明变性。

仔细观察，可见发生空泡变的足细胞胞质呈现出泡沫样外观（黑色箭头）。比例尺=50mm，PAS染色。

图3. 高倍镜下显示足细胞胞质空泡化。A. AFOG三色染色，比例尺=50mm。B. PAS染色，比例尺=10mm。C. AFOG染色，比例尺=10mm。

诊断

基于现阶段的病理学评估，组织学特征高度提示为代谢性贮积病导致的肾脏受累（首要考虑为法布里病），并伴发继发性节段性肾小球硬化。

临床随访

进一步的调查发现了具有重要临床意义的家族史。患者的兄弟数年前曾因不明原因的慢性肾脏病（CKD）接受过肾移植手术。患者的白细胞α-半乳糖苷酶活性极低至无法测出（<1；正常值：>51 nmol/mg prot/h），并且基因检测发现相应基因存在错义突变（GLA 基因致病性变异 c.335G>T），从而明确诊断为法布里病。

讨论

法布里病（Fabry disease）是一种X染色体连锁的溶酶体贮积病。GLA 基因突变会导致 α-半乳糖苷酶A 酶活性缺陷，进而因鞘糖脂——特别是三己糖酰基鞘脂（globotriaosylceramide）——的大量蓄积而导致器官损伤 [1]。

GLA 基因失活似乎会导致继发性介质的产生，从而促进足细胞损伤，引发慢性进展性肾病，最终导致肾小球硬化和肾功能衰竭 [2]。法布里病（FD）的肾脏组织病理学特征突出表现为足细胞、壁层上皮细胞和远端肾小管上皮细胞的肥大及其胞质空泡化。在电子显微镜下，可见由鞘糖脂构成的多层板层样包涵体，被称为“髓鞘样结构”（myelin figures）或“斑马小体”（zebra bodies）[3]。虽然我们在本病例中未能获取电镜（EM）标本，但我们在图4中提供了来自另一法布里病病例的足细胞超微结构改变的图像以供参考。Bosquetti等人证实，使用亚致死剂量（1.0 µg/mL）的氯喹处理，可以诱导足细胞发生与法布里病患者相同的病理改变，包括溶酶体内的脂质蓄积 [4]。

图4. FD中足细胞典型的电镜表现。 4A比例尺 = 50μm，4B 比例尺= 2μm。图像显示弥漫性的足细胞病变，其胞体内可见大量板层状结构。在高倍镜下，这些溶酶体包涵体呈现出同心圆状的排列模式（即斑马小体/髓鞘样小体 - 黑色箭头指示），并伴有足突的广泛融合。

References:

1. Besekar SM, Jogdand SD, Naqvi WM. Fabry disease and its management: a literature analysis. Cureus. 2023;15(4):e37048. doi:10.7759/cureus.37048
2. Monte Neto JTD, Kirsztajn GM. The role of podocyte injury in the pathogenesis of Fabry disease nephropathy. J Bras Nefrol. 2024;46(3):e20240035. doi:10.1590/2175-8239-JBN-2024-0035en
3. Alroy J, Sabnis S, Kopp JB. Renal pathology in Fabry disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13 Suppl 2:S134-S138. doi:10.1097/01.ASN.0000016684.07368.75
4. Bosquetti B, Santana AA, Gregório PC, Cunha RSD, Miniskiskosky G, Budag J, Franco CRC, Ramos EAS, Barreto FC, Stinghen AEM. The role of α3β1 integrin modulation on Fabry disease podocyte injury and kidney impairment. Toxins (Basel). 2023;15(12):700. doi:10.3390/toxins15120700
5. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:30. doi:10.1186/1750-1172-5-30