HISTOIRE CLINIQUE

Un homme d’âge moyen, hypertendu sous traitement et en surpoids, était atteint d’une maladie rénale chronique de stade IIIb (DFGe 35 mL/min/1,73 m², estimé par la formule CKD-EPI) et présentait une protéinurie de rang néphrotique (4,4 g/24 h).

DESCRIPTION DE LA BIOPSIE

La biopsie était limitée, avec seulement cinq glomérules perméables et dix glomérules en pain à cacheter (Figure 1).

Alors que certains glomérules présentaient une morphologie normale (Figure 2A), d’autres montraient une sclérose segmentaire associée à des capillaires oblitérés et à une augmentation de la matrice extracellulaire (Figure 2B). De plus, certains glomérules présentaient une synéchie capsulaire, détectée sous la forme d’une large adhérence d’un segment capillaire glomérulaire scléreux à la capsule de Bowman (Figure 2C). Dans plusieurs glomérules, des podocytes proéminents étaient détectables. Sur la coloration argentique, aucun remodelage des membranes basales n’était présent. Les artères présentaient une fibrose intimale concentrique modérée et pauci-cellulaire, et les artérioles montraient une hyalinose pariétale sévère. L’interstitium présentait un degré de fibrose faible à modéré, avec une distribution focale (environ 40 % de la biopsie). En association avec ces zones fibreuses, une atrophie tubulaire était détectable. Les tubules non atrophiés semblaient par ailleurs bien conformés.

À un grossissement plus élevé, les glomérules scléreux segmentaires et non scléreux présentaient une vacuolisation discrète à franche et variable du cytoplasme des podocytes (Figure 3 A-C, mieux visible sur la coloration trichrome Fuchsine acide - Orange G).

L’immunohistochimie indirecte, réalisée sur des coupes de paraffine digérées par la protéase avec des anticorps dirigés contre IgG, IgM, IgA, C3 et C1q, a révélé des signaux modérés d’IgM et de C1q dans les segments glomérulaires scléreux.

Figure 1: Micrographie à faible grossissement montrant 3 glomérules avec sclérose segmentaire (pointe de flèche noire). On observe également une fibrose interstitielle modérée et une atrophie tubulaire. Barre d’échelle = 200 µm. Coloration PAS.

Figure 2: Vues à plus fort grossissement : A) Glomérule morphologiquement normal ; B) Glomérule avec sclérose segmentaire, synéchie capsulaire et modifications des cellules épithéliales pariétales, incluant une hyperplasie (pointe de flèche vide), des noyaux proéminents (astérisque), des structures pseudotubulaires (ovale) et même l’événement rare d’une mitose de cellule épithéliale pariétale (flèche noire) ; C) Un autre glomérule avec sclérose segmentaire en association avec une hyalinose. À l’inspection rapprochée, on peut apprécier l’aspect mousseux du cytoplasme vacuolisé des podocytes (pointe de flèche noire). Barre d’échelle = 50 µm. Coloration PAS. 

Figure 3: Micrographies à fort grossissement démontrant les vacuoles cytoplasmiques des podocytes. A) Coloration trichrome Fuchsine acide - Orange G, barre d’échelle = 50 µm ; B) Coloration PAS, barre d’échelle = 10 µm ; C) Coloration Fuchsine acide - Orange G, barre d’échelle = 10 µm.

DIAGNOSIS

À ce stade de l’exploration, les résultats histologiques étaient très évocateurs d’une atteinte rénale par une maladie de surcharge (la maladie de Fabry était en tête de liste) avec une sclérose segmentaire secondaire.

SUIVI CLINIQUE

Des investigations complémentaires ont révélé des antécédents familiaux congruents. Le frère du patient avait subi une transplantation rénale des années plus tôt pour une maladie rénale chronique d’origine inconnue. L’activité de l’alpha-galactosidase leucocytaire n’était pas mesurable (<1 ; normale : >51 nmol/mg de protéines/h), et l’exploration génétique métait en évidence une mutation faux-sens dans le gène correspondant (variante pathogène du gène GLA c.335G>T), diagnostique de la maladie de Fabry.

DISCUSSION

La maladie de Fabry (MF) est une maladie lysosomale de surcharge liée à l’X. La mutation du gène GLA entraîne un déficit en activité enzymatique de l’alpha-galactosidase A, ce qui conduit à des lésions organiques dues à l’accumulation de glycosphingolipides, en particulier de globotriaosylcéramide [1].

L’inactivation du gène GLA entraîne la production de médiateurs secondaires favorisant les lésions podocytaires, déclenchant une néphropathie chronique progressive, aboutissant à une glomérulosclérose et à une insuffisance rénale [2].

L’histopathologie rénale de la MF met en évidence des podocytes hypertrophiés, des cellules épithéliales pariétales et des cellules épithéliales tubulaires distales avec une vacuolisation cytoplasmique. En microscopie électronique, on observe des inclusions multilamellaires de glycosphingolipides, décrites comme des figures de myéline ou des corps zébrés [3]. Dans ce cas particulier, nous ne disposions pas de microscopie électronique, mais nous fournissons une illustration de ces modifications ultrastructurelles des podocytes dans la Figure 4, issue d’un autre cas.

Bosquetti et al. ont démontré que le traitement par la chloroquine à des doses sous-létales (1,0 µg/mL) peut induire les mêmes altérations dans les podocytes, y compris l’accumulation lipidique lysosomale, que celles observées chez les patients atteints de la maladie de Fabry [4].

Figure 4: Aspect typique en microscopie électronique des podocytes dans la maladie de Fabry. 4A : barre d’échelle = 50 µm ; 4B : barre d’échelle = 2 µm. Les figures montrent des modifications podocytaires globales avec de nombreuses structures intracytoplasmiques lamellées présentant un motif concentrique des inclusions lysosomales à plus fort grossissement (corps zébrés/myéloïdes – pointe de flèche noire) et un effacement des pédicelles.

RÉFÉRENCES:

1. Besekar SM, Jogdand SD, Naqvi WM. Fabry disease and its management: a literature analysis. Cureus. 2023;15(4):e37048. doi:10.7759/cureus.37048
2. Monte Neto JTD, Kirsztajn GM. The role of podocyte injury in the pathogenesis of Fabry disease nephropathy. J Bras Nefrol. 2024;46(3):e20240035. doi:10.1590/2175-8239-JBN-2024-0035en
3. Alroy J, Sabnis S, Kopp JB. Renal pathology in Fabry disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13 Suppl 2:S134-S138. doi:10.1097/01.ASN.0000016684.07368.75
4. Bosquetti B, Santana AA, Gregório PC, Cunha RSD, Miniskiskosky G, Budag J, Franco CRC, Ramos EAS, Barreto FC, Stinghen AEM. The role of α3β1 integrin modulation on Fabry disease podocyte injury and kidney impairment. Toxins (Basel). 2023;15(12):700. doi:10.3390/toxins15120700
5. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:30. doi:10.1186/1750-1172-5-30