HISTÓRIA CLÍNICA

Hombre de mediana edad, hipertenso y con sobrepeso, presentaba enfermedad renal crónica en estadio IIIb (TFG 35 mL/min/1,73 m², CKD-EPI) y proteinuria nefrótica (4,4 g/24 h).

BIOPSIA RENAL

Figura 1. Tres glomérulos con esclerosis segmentaria (flecha negra) y fibrosis intersticial/atrofia tubular moderada. Escala = 200 µm, tinción PAS.

Figura 2. Glomérulo morfológicamente normal (A); glomérulo con esclerosis segmentaria, sinequia capsular y alteraciones de las células epiteliales parietales, incluyendo hiperplasia (punta de flecha), núcleos prominentes (asterisco), estructuras pseudotubulares (óvalo) y mitosis de célula epitelial parietal (flecha negra); otro glomérulo con esclerosis segmentaria e hialinosis. Puede apreciarse el aspecto espumoso del citoplasma vacuolizado de los podocitos (punta de flecha negra). Escala = 50 µm, tinción PAS.

Figura 3. Vacuolización podocitaria prominente (A. tricrómico AFOG, escala = 50 µm; B. PAS, escala = 10 µm; C. AFOG, escala = 10 µm).

DIAGNÓSTICO

Los hallazgos histológicos eran altamente sugestivos de afectación renal por una enfermedad de depósito (con la enfermedad de Fabry como principal hipótesis), asociada a esclerosis segmentaria secundaria.

SEGUIMIENTO CLÍNICO

Investigaciones adicionales revelaron antecedentes familiares significativos. El hermano del paciente había sido sometido a trasplante renal años antes por enfermedad renal crónica de etiología desconocida. La actividad de alfa-galactosidasa leucocitaria era indetectable (<1; normal: >51 nmol/mg de proteína/h), y el análisis genético identificó una mutación missense en el gen correspondiente (variante patogénica c.335G>T en el gen GLA), confirmando el diagnóstico de enfermedad de Fabry.

DISCUSIÓN

La enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad de depósito lisosomal ligada al cromosoma X. La mutación en el gen GLA conduce a la deficiencia de la enzima alfa-galactosidasa A, lo que resulta en daño orgánico por la acumulación de glicoesfingolípidos, especialmente globotriaosilceramida [1]. La inactivación del gen GLA parece inducir la producción de mediadores secundarios que promueven la lesión de los podocitos, desencadenando una nefropatía crónica progresiva, con evolución hacia glomeruloesclerosis e insuficiencia renal [2].

La histopatología renal de la EF muestra podocitos, células epiteliales parietales y células epiteliales tubulares distales hipertrofiadas con vacuolización citoplasmática. En la microscopía electrónica se observan inclusiones multilamelares de glicoesfingolípidos, descritas como figuras de mielina o cuerpos de inclusión en cebra [3]. En este caso específico, no se realizó evaluación mediante microscopía electrónica, pero se proporcionan imágenes ilustrativas de estas alteraciones ultraestructurales en otro caso (Figura 4). Bosquetti et al. demostraron que el tratamiento con cloroquina en dosis subletales (1,0 µg/mL) puede inducir alteraciones similares en los podocitos, incluyendo acumulación lisosomal de lípidos, como se observa en la enfermedad de Fabry.

La presentación clínica de la enfermedad puede clasificarse como clásica o no clásica (de inicio tardío). La forma clásica se asocia con ausencia o casi ausencia completa de la actividad de la alfa-galactosidasa A y tiene inicio en la infancia, con manifestaciones como dolor neuropático, córnea verticilata, síntomas gastrointestinales, hipohidrosis, angioqueratomas, enfermedad renal crónica proteinúrica, miocardiopatía hipertrófica, arritmias, hipoacusia y accidente cerebrovascular. La forma no clásica ocurre en hombres con actividad enzimática >1% y presenta inicio más tardío, predominantemente con afectación cardíaca y renal, sin manifestaciones cutáneas ni cerebrovasculares.

Figura 4. Aspecto típico de los podocitos en la microscopía electrónica en la enfermedad de Fabry (EF). – 4A Barra de escala = 50 µm, 4B Barra de escala = 2 µm. Las figuras muestran alteraciones podocitarias globales, con numerosas estructuras lamelares intracitoplasmáticas, organizadas en un patrón concéntrico correspondiente a inclusiones lisosomales a mayores aumentos (cuerpos de inclusión en cebra/mieloides – punta de flecha negra), además de borramiento de los procesos podocitarios.

Referencias:

1. Besekar SM, Jogdand SD, Naqvi WM. Fabry disease and its management: a literature analysis. Cureus. 2023;15(4):e37048. doi:10.7759/cureus.37048
2. Monte Neto JTD, Kirsztajn GM. The role of podocyte injury in the pathogenesis of Fabry disease nephropathy. J Bras Nefrol. 2024;46(3):e20240035. doi:10.1590/2175-8239-JBN-2024-0035en
3. Alroy J, Sabnis S, Kopp JB. Renal pathology in Fabry disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13 Suppl 2:S134-S138. doi:10.1097/01.ASN.0000016684.07368.75
4. Bosquetti B, Santana AA, Gregório PC, Cunha RSD, Miniskiskosky G, Budag J, Franco CRC, Ramos EAS, Barreto FC, Stinghen AEM. The role of α3β1 integrin modulation on Fabry disease podocyte injury and kidney impairment. Toxins (Basel). 2023;15(12):700. doi:10.3390/toxins15120700
5. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:30. doi:10.1186/1750-1172-5-30